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L'évaluation de la perméabilité de la peau in vitro de médicaments antiviraux à partir penciclovir crème à 1% et 5% d'acyclovir crème utilisée pour traiter l'infection par le virus de l'herpès simplex Abstrait Contexte infection par le virus de l'herpès simplex (HSV) est une infection courante et omniprésente de la peau qui provoque des lésions cutanéo-muqueuses appelées boutons de fièvre (herpès labial) ou boutons de fièvre. On estime qu'environ 80% de la population dans le monde sont porteuses du virus de l'herpès simplex, environ 40% souffrent d'infections récurrentes récurrentes. Cette étude évalue in vitro permeation dans la peau et la pénétration du penciclovir et de l'acyclovir des crèmes commerTadalafilées pour le traitement de l'herpès labial (boutons de fièvre), en utilisant des échantillons non viables excisés humains de la peau abdominale, qui ont été exposées à 5 mg / cm 2 de l'acyclovir à 5% crème ou penciclovir crème à 1%. Méthodes Après 24 h d'application de la crème, l'excès de crème a été lavé et des couches de stratum corneum ont été éliminés par successive tape stripping. Les quantités d'ingrédients actifs ayant pénétré à travers la peau ont été mesurées, ainsi que les montants dans la crème lavée-off, en bandes de la peau et les crèmes qui restent dans la peau. La modélisation moléculaire a été utilisée pour évaluer les différences physico-chimiques entre les médicaments. L'analyse Western Blot a permis de déterminer si le marqueur de cellules basales de kératine 5 a pu être détectée dans les différentes bandes de ruban. Résultats Application de penciclovir crème à 1% a donné une concentration plus élevée de médicament dans les couches profondes de l'épiderme ainsi qu'un flux de médicament plus élevée à travers la peau. La modélisation moléculaire a montré deux fractions hydrophobes plus élevées pour l'acyclovir. Présence du basale marqueur de cellules de kératine 5 a été soulignée dans les bandes de ruban plus profondes de la peau, ce qui donne des preuves que les deux médicaments peuvent atteindre leurs cellules cibles. Conclusion Penciclovir crème à 1% a tendance à faciliter la diffusion du médicament à travers le stratum corneum dans l'épiderme des couches plus profondes, dans lesquelles il pourrait atteindre la cible des cellules basales à une concentration thérapeutiquement efficace. La petite différence dans les propriétés de surface entre les deux molécules peut également contribuer à favoriser le passage du penciclovir à travers l'épiderme dans les cellules basales plus profondes. Contexte infection par le virus de l'herpès simplex (HSV) est une infection courante et omniprésente de la peau qui provoque des lésions cutanéo-muqueuses appelées boutons de fièvre (herpès labial) ou boutons de fièvre. La grande majorité des boutons de fièvre sont dues à l'herpès simplex virus de type 1 (HSV-1). On estime qu'environ 80% de la population mondiale sont des porteurs du virus de l'herpès simplex, environ 40% souffrent d'infections récurrentes [1. 2]. Environ 1% des patients ont souvent, à savoir des flambées mensuelles de l'infection de l'herpès latent. Ces infections durent 4 à 10 jours et peuvent prolonger jusqu'à 30 jours chez les patients immunodéprimés où les lésions peuvent développer une nécrose [1]. Le traitement topique avec des médicaments antiviraux tels que l'acyclovir et penciclovir est efficace pour raccourcir la durée de la lésion et de soulager la douleur, comme cela a été montré dans de grands essais cliniques multicentriques randomisés en double aveugle, véhicule contrôlé [1-4]. Pour un meilleur effet, les médicaments antiviraux devraient être en mesure d'atteindre des concentrations thérapeutiques dans les cellules épidermiques basales, qui sont le portail d'entrée initial à la propagation du virus [5. 6]. Par conséquent, l'absorption de la peau est l'un des facteurs les plus critiques pour la réussite du traitement avec une formulation topique pour le traitement de l'herpès labial. La voie de pénétration du médicament à travers la couche cornée, qui est la principale barrière limitant le taux d'absorption cutanée [7], dépend des propriétés des médicaments respectifs. PENCICLOVIR a un groupe hydroxyle supplémentaire par rapport à l'acyclovir (Figure 1), qui est devenu disponible comme un médicament générique au milieu des années 1990 lorsque son penciclovir analogue a été lancé [8]. Les structures chimiques de l'acyclovir et penciclovir. Les différences sont indiquées par des flèches dans la structure de penciclovir. Étant donné que les propriétés de perméabilité de la couche cornée restent inchangées après le retrait du corps, une bonne corrélation a été observée entre in vivo et in vitro dans des expériences avec le même médicament [9 - 11]. Ainsi, la diffusion in vitro à travers la peau humaine non viable est un outil expérimental pratique pour explorer les caractéristiques de perméation d'un médicament à partir de sa formulation topique. La présente étude a comparé la distribution in vitro de la peau et la perméation de deux crèmes commerTadalafilées contenant 1% penciclovir ou 5% acyclovir, les deux contenant environ 40% de propylène glycol. In vitro perméation de la peau a été évaluée en utilisant la peau humaine monté dans des cellules de diffusion de type Franz [12]. À la suite de l'application topique de 5 mg / cm2 de la crème sur la peau humaine excisée, un médicament perméation dans le fluide récepteur de la chambre de diffusion a été mesurée après 24 heures. A la fin des niveaux expérience de la drogue dans la peau restante ont été déterminées après le retrait de la couche cornée par un ruban de décapage. En outre, les différences physico-chimiques entre les médicaments ont été étudiés par modélisation moléculaire, car cela est un facteur qui influe sur l'absorption cutanée [13]. Méthodes Produits crème penciclovir 1% (10 mg / g penciclovir Fenivir, Novartis Consumer Health, Suisse) a été fourni dans la maison et acyclovir crème 5% (50 mg / g acyclovir, Zovirax, GlaxoSmithKline, Royaume-Uni) a été acheté dans une pharmacie suisse. Penciclovir a été fourni dans la maison et acyclovir a été acheté auprès de Sigma Chemicals (Suisse). donneur de peau Après avoir obtenu le consentement approprié du comité d'éthique de l'Institut international pour la promotion de la médecine (IIAM, États-Unis) a examiné et approuvé notre demande de demande de tissus humains à utiliser dans cette étude. pleine épaisseur peau abdominale humaine à partir de 6 donateurs, qui a été prise à l'autopsie, a été fourni cryoconservés par IIAM. La peau a été maintenu congelé à -80 ° C. Avant l'utilisation, la peau a été décongelé et le tissu sous-cutané a été retiré avec précaution. La peau a été dermatome à 500 um en utilisant un dermatome Wagner (modèle GB-231 Aesculap, Allemagne), qui nous a permis d'obtenir un tissu d'épaisseur fendu constitué du stratum corneum (10-20 um), l'épiderme (100 um) et une partie de le derme (1200 pm) 15 [14]. Test de l'intégrité de la peau La pénétration de l'eau tritiée a été évaluée pour déterminer l'intégrité de la peau, comme décrit par Bronaugh [16]. En bref, l'eau tritiée (2,7 uCi / ml) a été appliqué à la surface de la peau. Après 30 minutes, l'eau radiomarquée a été retiré de la peau avec des conseils d'ouate. La phase réceptrice (2 ml) a été prise dans le but de mesurer la quantité d'eau tritiée (en%) qui a pénétré à travers la peau, en utilisant un compteur à scintillation liquide. Les formulations ont été testées sur des échantillons de peau ayant des valeurs similaires de perméation de l'eau tritiée. Moins de 1% de la dose appliquée d'eau tritiée pénétrée par la peau. perméation de la peau perméation cutanée est la diffusion du médicament à travers la couche de peau dans la phase réceptrice qui représente les vaisseaux sanguins. Elle a été mesurée en utilisant une cellule statique de diffusion Franz de 1,75 cm 2 pour chaque échantillon de peau exposée au produit à tester à 5 mg / cm 2 simulant dans des conditions d'utilisation et conformément à la ligne directrice d'essai OCDE 428 [17]. Les échantillons décongelés de la peau dermatome humains ont été montés horizontalement sur les cellules de Franz, le derme côté vers le bas. Les cellules de Franz ont été reliées à un bain d'eau circulant à 37 ° C, ce qui a abouti à une température tissulaire de 32 ° C, comparable à la température physiologique de la surface de la peau. La phase réceptrice du PBS à pH 7,4 (tampon phosphate salin;. 7,58 g / l de Na 2 HPO 4 1,62 g / l NaH 2 PO 4 et 4,4 g / L de NaCl) contenu dans chaque cellule de diffusion (environ 8 ml) a été mélangé en utilisant un dispositif d'agitation magnétique pour assurer l'homogénéisation appropriée du médicament libéré dans la phase d'accepteur pendant toute l'expérience. Des échantillons de la phase réceptrice ont été prélevés à 24 h. La pénétration cutanée La pénétration de la peau a été déterminée en mesurant la quantité de médicament demeurant dans les différentes couches de la peau. A la fin des 24 h après des échantillons de peau d'application ont été lavé avec des conseils de l'eau savonneuse et cotonneux. La couche supérieure de la couche cornée a été enlevé avec du ruban adhésif (3 M Scotch n ° 550) et analysé séparément. Des couches supplémentaires de la couche cornée ont été éliminés par jusqu'à 12 bandes de ruban adhésif consécutives. Après la collecte de toutes les bandes, les premières et les secondes bandes ont été placés dans des flacons séparés contenant 10 ml d'eau. Bandes 3 à 7 ont été réunies dans un même flacon contenant 20 ml d'eau. La peau dénudée restante a été haché et placé dans un flacon contenant 15 ml d'eau. Les mélanges ont été agités pendant une nuit pour assurer une extraction adéquate du médicament à partir de la bande et la peau. L'analyse des échantillons Penciclovir et de l'acyclovir contenu dans les divers échantillons a été mesurée par Chromatographie en phase liquide à haute performance (Agilent HP 1100) sur une colonne Waters Spherisorb ® 5 um ODS2 (4,6 x 250 mm analytique Cartouche PSS839540) de la colonne de phase à 35 ° C en utilisant un 1 taux de millilitres écoulement la phase mobile d'un mélange de tampon acétate d'ammonium pH 6,0 methanol et 0,1 M 01:10 (v: v) avec détection UV à 254 nm. L'échantillon a été injecté directement dans un volume de 50 ul. Les concentrations en médicament ont été déterminées à partir des courbes standards penciclovir ou l'acyclovir entre 10 et 50 ng / ml générés par les composés purs solubilisés dans du PBS à pH 7,4, ce qui est le solvant utilisé dans la phase de récepteur. Concentration maximale soluble dans ce solvant est de 0,9 mg / ml pour le penciclovir et 0,7 mg / ml pour l'acyclovir. Le temps de rétention était respectivement de 6,7 min pour penciclovir et 5,1 min pour acyclovir. La limite de quantification (LQ) était de 7 ng / ml pour les deux médicaments. La modélisation moléculaire Les caractéristiques des penciclovir et acyclovir structures chimiques ont été évalués avec un système de Cheminformatics en interne basé sur le Web en utilisant le programme CORINA. La génération et l'affichage des propriétés de surface moléculaire ont permis de révéler les parties des molécules qui sont impliquées dans des interactions hydrophobes ou hydrophiles [18]. Western blot L'échantillon de peau d'un donneur a été lavé avec des conseils de l'eau savonneuse et cotonneux 24 h après l'application de la crème. La couche supérieure de la couche cornée a été enlevé avec du ruban adhésif (3 M Scotch n ° 550) et analysé séparément. Des couches supplémentaires de la couche cornée ont été éliminés par jusqu'à 12 bandes de ruban adhésif consécutives. Après la collecte de toutes les bandes, les première et seconde bandes ont été placés dans des flacons séparés. Ensuite, les piscines de 3 à 4 bandes ont été placés dans le même flacon et la dernière bande a été placée séparément dans un autre flacon. Un volume de 250 pi bande / ruban de tampon de lyse glacé (20 mM Tris-HCl, EGTA 2 mM, EDTA 2 mM, NaF 30 mM, 30 mM Na 4 O 7 P 2; 2 mM Na 3 VO 4; 1 mM [4- (2-aminoéthyl) benzenesulfonylfluoride] (AEBSF), 10 pg / ml de leupeptine, 4 pg / ml d'aprotinine, pH 7,4) a été ajouté dans le flacon, qui a été laissé pendant 10 min sur, le Triton X-100 1% glace puis vortexés. Les surnageants ont été recueillis et conservés à -20 ° C pendant une nuit. Les concentrations en protéines ont été mesurées par l'essai de protéine BCA (Pierce). Dix ul d'échantillons de protéine correspondant à 3 pg de protéine à partir de bandes de ruban lysat ont été séparés par 10% de SDS-PAGE et transférés sur des membranes de difluorure de polyvinylidène (Immobilon-P, Millipore, Bedford, MA). Les membranes ont été bloquées par incubation avec du sérum physiologique Trisbuffered (Tris 50 mM, NaCl 150 mM) contenant 0,2% (v / v) Nonidet P-40 et 5% (p / v) de lait écrémé en poudre pendant 30 min à température ambiante. Les membranes ont été sondées pendant une nuit à 4 ° C avec un Kératine anti-humain 5 (Millipore) un anticorps monoclonal de souris (1: 20000), puis avec du raifort secondaire de chèvre conjugué à la Peroxydase anti-IgG humaine (1: 20 000) (Transduction Laboratories, Lexington, KY) pendant 1 h à température ambiante. Les membranes ont été lavées trois fois avec du tampon Tris salin contenant 0,2% (v / v) Nonidet P-40, et les complexes antigène-anticorps ont été détectés par le procédé de Super Signal Substrate (Pierce). des bandes de protéines identifiées ont été détectées à l'aide d'un densitomètre vidéo et le logiciel ImageQuant (Molecular Dynamics, Sunnyvale, CA). Analyse statistique test t de Student non apparié ont été effectuées pour définir une valeur de P entre la crème Penciclovir et la crème de l'acyclovir. Une valeur de p inférieure à 0,05 était considérée comme statistiquement significative. Résultats Après les 24 h exposition de la peau crèmes de temps ont été lavé de la peau et la crème acyclovir avait 6 fois plus de médicament restant dans la crème lavée-off que la crème penciclovir, avec 245 ug / cm2 contre 40 pg / cm 2. respectivement (pas montré). Ces valeurs représentent la quantité de médicament non absorbé. Les montants cumulés de chaque médicament qui avaient pénétré dans la peau sont présentés dans la figure 2A. Lorsque acyclovir a été appliqué sur la peau comme la crème de 5%, la plus forte concentration d'acyclovir a été trouvé dans la bande 1 (0,88 g / cm 2), tandis que dans la bande successive profonde (bande 2), le médicament a été trouvé à une concentration significativement plus faible que penciclovir à partir la crème à 1% (Tableau 1; P = 0,002). Dans la bande groupée 4,5 fois moins acyclovir a été trouvé que pour penciclovir. Cette différence a approché la signification statistique (p = 0,07). PENCICLOVIR de la crème à 1% a été trouvé dans la première bande à 0,55 g / cm 2 tandis que l'analyse des bandes successives plus profondes a révélé 0,29 g / cm 2 penciclovir dans le 2 ème bande et 0,32 g / cm 2 dans la bande de mise en commun (à partir de 3 bandes jusqu'à 7 bandes) (figure 2A). La concentration totale de drogue trouvée dans les bandes groupées pourrait inclure l'épiderme entier, conformément à la conclusion que, après 3 h de durée de l'expérience de l'épiderme se détache avec le stratum corneum [19]. Comparaison de la concentration de la drogue trouvée dans la bande de raclage (A) et exprimé en flux de la peau (B) ou ajusté à la dose appliquée (C) après l'application de PENCICLOVIR 1% crème et acyclovir crème à 5% sur la peau humaine excisée après 24 h. Les valeurs représentent la moyenne de 11 répétitions avec l'erreur standard de la moyenne. La comparaison de la quantité de médicament antiviral trouvés dans les différents compartiments de la peau. Les valeurs représentent la moyenne de 11 répétitions avec l'erreur standard de la moyenne (S. E.M.). Dans la peau humaine in vitro l'absorption percutanée de penciclovir et acyclovir des crèmes que perméation cumulatif et lorsque ajusté à la dose appliquée. Au bout de 24 h, la quantité de penciclovir pénétrée à travers la peau de la crème à 1% a été 3,4 fois plus que l'acyclovir de la crème à 5% (0,41 par rapport à 0,12 pg / cm2) (tableau 1), conduisant à un flux de respectivement 17 ng / cm2 / h, et de 5 ng / cm 2 / h comme cela est représenté sur la figure 2B. Lorsque les résultats ont été comparent à une dose équivalente de 16,7 fois plus penciclovir de la crème 1% imprégné à travers la peau que l'aciclovir, qui a été principalement limitée à la couche superficielle de la peau. Cette différence montre une tendance vers différence statistique (P = 0,06; Figure 1C et tableau 1). Significativement plus penciclovir ont été détectés dans des bandes plus profondes telles que la bande 2 (P = 0,002) et des bandes regroupées (P = 0,04). La différence entre penciclovir et acyclovir trouvé dans le derme était proche de la signification statistique (P = 0,06; Figure 1C et tableau 1). Perméation à travers la peau humaine excisée a atteint 3,3% de la dose appliquée pour le penciclovir et 0,2% pour l'acyclovir (voir le tableau 1). La modélisation moléculaire permet de générer et d'afficher les propriétés de surface moléculaire tels que le potentiel électrostatique, le potentiel de la lipophilicité ou la surface polaire révélant les parties de la molécule qui sont impliqués dans des interactions hydrophobes ou électrostatiques ou qui peut provoquer des différences de biodisponibilité. Ainsi, ce logiciel de modélisation chimique a été utilisé pour comparer acyclovir et penciclovir qui sont connus comme médicaments hydrophiles. Comme on le voit sur la figure 3, la distribution de la charge de surface est très similaire, mais la distribution d'hydrophobicité montre deux zones de fractions hydrophobes plus élevées pour l'acyclovir. Affichage des propriétés de surface moléculaire de l'acyclovir et le penciclovir, comme déterminé par la modélisation moléculaire. Cela révèle parties de la molécule qui participent à des interactions hydrophobes ou électrostatiques, ce qui pourrait entraîner une différence de biodisponibilité. Les zones sombres indiquent les zones hydrophiles et des zones plus claires sont des fragments hydrophobes, indiqués par une flèche. Discussion La mesure de la permeation in vitro à travers l'épaisseur de la fente de la peau humaine permet l'évaluation de la diffusion passive de la molécule dans et à travers la peau d'un réservoir de soluté, qui simule les capillaires du derme. Plusieurs facteurs influent sur la perméabilité de la peau parmi lesquels la libération du médicament depuis la formulation, sa pénétration dans les couches de la couche cornée (10-20 um) et de sa diffusion à travers la couche cornée dans les différentes couches de l'épiderme (100 um) et le derme (1200 um) pour atteindre la circulation sanguine, tel que simulé par le fluide dans le réservoir. Par rapport à une dose équivalente penciclovir de la crème a la tendance à avoir une livraison transcutanée supérieure à acyclovir. Ces résultats indiquent une libération plus efficace de penciclovir, de la crème et à travers la couche cornée. Les deux formulations contiennent environ 40% de propylène glycol (acyclovir, 5% Zovirax contient 40% et 1% de penciclovir Pencivir contient 43%), qui est largement utilisé comme co-solvant et d'activateur de pénétration [20]. Cet alcool gras, qui diffuse bien à travers la couche cornée [20] peut altérer les propriétés de cette membrane conduisant à une meilleure distribution de médicaments en particulier pour le penciclovir, tout en outre perméation dans le liquide récepteur peut être altérée pour l'acyclovir. Cette différence entre ces molécules polaires structurellement apparentées peut être expliquée par la formulation elle-même avec la présence de la région hydrophobe dans la structure de l'aciclovir comme déterminé par la modélisation moléculaire. Cette fraction peut interagir avec une structure hydrophobe dans la couche cornée empêchant une pénétration supplémentaire. Il a été rapporté que l'augmentation de la lipophilie est utilisée pour réduire l'absorption systémique, qui a été signalé pour les corticostéroïdes [21]. La caractéristique hydrophile de penciclovir, comme illustré sur la figure 3 pourrait ne pas réagir avec des structures hydrophobes, permettant ainsi penciclovir à être librement "aspiré" par le solvant entre les cornéocytes du stratum corneum au sein de la zone hydrophile, ce qui constitue la voie paracellulaire [13 22] . La technique d'extraction permet de mesurer la concentration du médicament dans la couche cornée par une application répétée de ruban adhésif sur l'échantillon de peau généralement comprise entre 10 et 15 fois [14]. Après une durée de 3 h de cette technique expérimentale, il a été rapporté que les pelures de la couche cornée facilement du derme, y compris toutes les couches de l'épiderme qui restent [15 19]. Il est douteux que dans nos conditions expérimentales, dans lequel le décapage de la bande a été fait 24 h après que les cellules basales de l'application du produit pourrait être trouvé dans les bandes de ruban. Sachant que la kératine 5 est spécifiquement exprimée dans la cellule basale de l'épiderme [23], une analyse par transfert de Western en utilisant un anticorps monoclonal dirigé contre cette protéine a été réalisée. Comme on le voit sur la figure 4, cette technique produit une étroite unique 60 bande kDa dans des échantillons de bandes de ruban mises en commun (sur la voie 3 et 4) ainsi que des bandes très faibles de taille similaire à partir d'échantillons de bandes de ruban 1, 2 et la dernière bande (sur piste 5). Cette bande correspond à la masse moléculaire connue de la kératine 5, qui est de 58 kDa. Kératine 5 en bandes de ruban de peau humaine excisée traitée avec penciclovir crème à 1% a été détectée par analyse par Western blot. Pour la bande 1 dans le couloir 1, la bande 2 dans le couloir 2 et la dernière bande dans le couloir 5 le signal de la bande de 60 kD était faible par rapport aux bandes regroupées dans le couloir 3 et 4. Ces résultats donnent la preuve que les cellules basales ont été enlevés lors de l'enlèvement de la bande et ont été trouvés principalement dans la couche épidermique plus profonde. Ainsi, la concentration par unité de surface du penciclovir en bandes mises en commun ont été converties en une concentration en volume d'une estimation de la profondeur de l'épiderme de 100 um [14], ce qui a donné une concentration 60 fois supérieure in vitro l'effet inhibiteur dans le HSV-1 avec des CI50 0,5-0,8 pg / ml tel que rapporté par Weinberg [24]. Ceci suggère penciclovir peut être très efficace dans la réduction de la charge virale dans les cellules infectées par des couches basales de l'épiderme, par rapport à la surface de l'épiderme représentés par la couche cornée. Il est douteux que les différences de concentration observés trouvés entre les deux médicaments dans les différentes couches de la peau pourrait être due aux différentes demi-vies intracellulaires de acyclovir (0,7-1 h) et penciclovir (10-20 h) [25 - 27]. Comme la peau excisée a été congelé avant utilisation de ce tissu pourrait ne pas être le métabolisme manque viable et l'activité enzymatique [28]. Par conséquent, cela exclut dans des conditions expérimentales de la présente étude que la thymidine kinase virale pourrait être actif et pourrait phosphoryler les deux médicaments qui seraient conservés dans les cellules [25]. Dans l'avenir, il pourrait être intéressant d'effectuer l'étude avec la peau fraîche et viable excisé infecté ou non par le HSV-1 pour évaluer la contribution de l'activité enzymatique virale sur la biodisponibilité du médicament dans les couches épidermiques plus profondes où les cellules cibles sont présents. Conclusion Dans ce modèle in vitro de la diffusion passive de deux médicaments hydrophiles à partir de deux formulations comparables ont été étudiés montrant les deux crèmes livrées le médicament dans les couches profondes de la peau de l'épiderme où les cellules basales cibles ont été localisées tel que déterminé par l'expression de la spécifique kératine 5 protéine. La modélisation moléculaire a permis pour la première fois pour révéler la différence entre l'acyclovir et le penciclovir, les propriétés de surface. Cette observation peut soutenir que le penciclovir a tendance à avoir un passage paracellulaire supérieur à travers la couche cornée résultant en une tendance à atteindre une concentration plus élevée dans les couches plus profondes de l'épiderme. Comme les propriétés de perméabilité de la couche cornée sont restés inchangés dans la peau humaine non viable les conclusions de la présente étude peuvent être extrapolés à l'état d'utilisation. En appliquant la crème au stade de prodormal, lorsque la peau ne semble pas endommagée, il peut être postulé le médicament serait livré au niveau des cellules basales où le virus HSV-1 pourrait être trouvée en cas d'infection bouton de fièvre. Déclarations Remerciements Les auteurs tiennent à remercier le Dr U. Hasler (Fondation pour Recherches Médicales, Université de Genève, Suisse) pour effectuer le test western blot. les fichiers originaux soumis des auteurs pour les images intérêts concurrents Les auteurs déclarent qu'ils ont aucun conflit d'intérêts. Les contributions des auteurs NHN a contribué à l'analyse, les résultats interprétés et rédigé le manuscrit. DS, GP et MB ont réalisé la partie expérimentale et ont contribué à entraîner l'analyse. MS et PM ont apporté une contribution substantielle à la rédaction et la révision du manuscrit critique. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final. Les affiliations des auteurs Département du développement préclinique, Novartis Consumer Health Département des affaires médicales, Novartis Consumer Health Département des affaires médicales mondiales, Novartis Consumer Health Les références Or D, Corey L: Acyclovir Prophylaxie pour Herpes Simplex Virus Infection. Antimicrob Agents Chemother 1987, 31: 361-367. 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